МАТОЧНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ НА ФОНЕ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ: НОРМА И

Я.З.Зайдиева
Применение и приемлемость заместительной гормонотерапии (ЗГТ) значительно увеличились за последние годы в большинстве европейских стран и Америке, во многом благодаря пониманию со стороны врачей и женщин, что данная терапия обладает разносторонними положительными эффектами, а не только купирует ранние климактерические симптомы. Так, если в 1984 г. женщины в возрасте 50—56 лет использовали ЗГТ в 7% случаев, то в 1990 г. ее применяли 21% женщин, в 1996 г. — 35%, а в 1998 г. их число возросло до 46%. В настоящее время наибольшее число женщин, использующих ЗГТ, в США (49%). В европейских странах наблюдается значительная вариабельность назначения ЗГТ: чаще в Скандинавских странах (Швеция — 38%, Дания — 35%, Норвегия — 28%, Финляндия — 20%) и Англии (26%), реже — в Италии и Испании. Однако остается проблемным вопрос согласия женщин на длительный прием ЗГТ из-за возможных негативных реакций, возникающих при ее назначении без учета индивидуальных особенностей пациентов. В связи с этим для улучшения приемлемости ЗГТ очень важен индивидуальный подбор препаратов, имеющихся сегодня на рынке.
Факторы, определяющие выбор режима ЗГТ и пути введения препаратов, следующие: наличие интактной матки или гистерэктомии и показания к ней; фаза климактерия (пре-, пери- или постменопауза); доминирующие в клинической картине симптомы климактерических расстройств; ориентация женщин на менструальноподобную реакцию или на отсутствие ее на фоне ЗГТ.
При оценке закономерных кровотечений, возникающих на фоне ЗГТ, необходимо учитывать три независимых фактора: механизмы, вовлеченные в процесс возникновения маточного кровотечения; необходимость «защиты» эндометрия на фоне монотерапии эстрогенами с помощью прогестагенов; отношение женщин к кровотечению.
Слизистая оболочка матки имеет мезенхимальное происхождение и состоит из двух слоев: функционального и базаль-

Маточные кровотечения на фоне заместительной гормонотерапии: норма и патология 477
ного. В климактерии происходит постепенная атрофия функционального слоя эндометрия, но базальный слой сохраняет свои гормональные рецепторы, стероидогенные свойства, ферментативный аппарат, обладает памятью, пластичностью и регенеративными свойствами (даже после менопаузы), являясь органом-мишенью для половых гормонов. Хотя эта ткань является гормонозависимой, она обладает реальной автономией со своим ферментативным аппаратом и иммунной системой, способна к стероидбгенезу, вырабатывая на местном уровне не только эстрадиол и сульфат эстрона, андроге-ны и пролактин, но и простагландины, маркерные протеины, различные ростовые факторы (ЭФРФ, ИПФР-1 и 2 и их рецепторы, ТФР 1-а и 1-в,ЭФРС), густо снабжена сетью кровеносных сосудов.

Механизм действия экзогенных гормонов (эстрогенов, прогестагенов) на эндометрий в климактерии аналогичен эндогенному влиянию стероидных гормонов женщин премено-паузального возраста. Эстрогены оказывают свое действие путем прямого стимулирующего эффекта, связываясь с собственными рецепторами, и опосредованного — стимулируя ростовые факторы. Гистологически пролиферативный эффект характеризуется увеличением числа митозов в ядрах железистого эпителия, фибробластах и эндотелии сосудов. Про-лиферативное действие эстрогенов в эндометрии зависит от типа эстрогена и его уровня в плазме крови. В свою очередь уровень эстрадиола в крови зависит от дозы, пути введения и приемлемости эстрогенов, метаболизма их в печени (на который могут повлиять курение, масса тела, функция печени, прием лекарств), а также от функции яичников. Прогестаге-ны при наличии прогестерон-зависимых рецепторов, синтез которых стимулируют эстрогены, вызывают характерные изменения в эндометрии: подавляют синтез эстрогенных рецепторов; стимулируют синтез белка, связывающего инсули-ноподобный фактор роста; повышают синтез фермента 17р-дегидрогеназы, способствующего конверсии более активного эстрадиола в менее активный эстрон; снижают время нахождения эстрогенов в ядре клетки; регулируют процесс апоптоза.
В конце 70-х годов ретроспективными исследованиями было установлено, что длительная «неблокируемая» монотерапия эстрогенами увеличивает риск развития гиперплазии и рака эндометрия (RR=4). Добавление адекватных доз прогестагенов к терапии эстрогенами в течение 10—14 дней на цикл снижает этот риск. При этом крайне важным является

478 6. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)
суммарная доза прогестагена на цикл лечения, так как введение прогестагена менее 10 дней снижает этот риск только до 3,1, в течение 10 дней до 1,3.
У большинства женщин (80-90%) в перименопаузе циклический режим ЗГТ неизбежно вызывает закономерное мен-струальноподобное кровотечение, которое возникает в результате прекращения приема прогестагена. Параметрами, обычно используемыми для оценки кровотечения, являются интенсивность, длительность и регулярность. ЗГТ в циклическом режиме не следует назначать более 5 лет непрерывно, поскольку недавно проведенные исследования свидетельствуют о повышении риска развития рака эндометрия в 2,7 раза при длительном (более 5 лет) использовании ЗГТ.
Во избежание ежемесячных кровотечений в постменопаузе рекомендуется режим непрерывной комбинированной ЗГТ. Несмотря на то что при такой схеме применения ЗГТ примерно в 10—35% случаев в первые полгода приема наблюдаются скудные кровяные выделения, в последние годы отдается предпочтение непрерывному режиму ЗГТ.

Приемлемость так называемых препаратов без кровотечения возросла с 67 до 81%. Это связано с появлением новых комбинированных препаратов, содержащих низкие дозы как эстрогенного, так и гестагенного компонентов, что снижает частоту побочных эффектов и риск развития рака эндометрия (RR=0,2) и дает возможность выбрать препарат для ЗГТ.
На фоне комбинированной ЗГТ могут возникнуть аномальные кровотечения. При циклическом режиме ЗГТ — это обильные или длительные кровотечения в ожидаемые дни закономерной менструальноподобной реакции, а также ациклические кровяные выделения из половых путей. На фоне непрерывной комбинированной ЗГТ аномальным считается кровотечение после длительного периода аменореи или кровотечение, продолжающееся более 6 мес. после начала терапии.
Несмотря на то что основным индуктором кровотечения является прогестаген, доказано, что эстрогены играют доминирующую роль в возникновении кровотечения на фоне комбинированного режима ЗГТ. Причинами кровотечений «прорыва» могут быть: атрофия слизистой (без патологии), снижение биоактивности половых гормонов. Вероятность появления кровотечения «прорыва» на фоне комбинированного непрерывного режима ЗГТ повышается при уровне эстрадиола в плазме крови >40 пг/мл (RR — 2,9). Причинами ациклических маточных кровотечений на фоне любого режима ЗГТ мо-

Маточные кровотечения на фоне заместительной гормонотерапии: норма и патология 479
гут быть: органическая патология гениталий (полипы, миома-тозные узлы, гиперплазия эндометрия, опухоль яичников); заболевания эндокринных желез (щитовидной, поджелудочной, надпочечников); нарушение функции системы гемостаза; одновременный прием лекарств (анти коагулянтов, стероидов, барбитуратов и др.), химио-, рентгено-, лучевая терапия.
Считается, что среди причин отказа от ЗГТ или раннего ее прекращения основной является наличие маточных кровотечений. Однако по данным опроса женщин, отменивших ЗГТ из-за побочных реакций, только в 5% случаев причиной прекращения терапии были кровотечения. Обсуждая этот вопрос, европейское общество «Женщины и менопауза» в 2000 г. сделало заключение: «Наличие вагинального кровотечения на фоне ЗГТ не является основной проблемой для женщины, если перед началом лечения женщина получает необходимую консультацию и в течение всего периода лечения находится под медицинским наблюдением».